Pharmaco Sensor




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Pharmaco Sensor

Kapitel 20
Pharmakogenetik: Medikamentenunverträglichkeit und Genetik

Schulungsvideo

Gesprochener Text des Videos

Kapitel 20: Was sind Gene und was kann uns eine Genanalyse sagen?

Es geht um das Produkt Pharmaco Sensor. Das Produkt liegt im Bereich der Pharmakogenetik bzw. in unserem DNAhealthControl Programm. Es ist eine medizinische Analyse, die sich auf Medikamenten-Nebenwirkungen konzentriert.

Sie sehen unten, dass es drei Sparten gibt, die eine Genanalyse erfüllen kann:

  1. Vorsorge
  2. Früherkennung
  3. Behandlung

In diesem Fall, sehen Sie einen Haken bei der Behandlung. Diese Analyse ist also ausschließlich für eine effektive Behandlung und nicht für Vorsorge oder Früherkennung geeignet.

Medikamente und Nebenwirkungen

  • Es variiert von Medikament zu Medikament, aber global gesehen wirken Medikamente nur bei 60% der Population wie gewünscht. Manche haben Nebenwirkungen, die unter anderen tödlich sind, manche haben gar keine Wirkung.
  • Es ist ein schwerwiegendes Problem, dass einer von 13 Klinikpatienten schwere Nebenwirkungen erleidet. Menschen kommen ins Krankenhaus wegen einer Erkrankung und haben dann schwere Nebenwirkungen von den Medikamenten, die sie dort bekommen.
  • Einer von 250 Klinikpatienten stirbt daran.
  • Medikamentenunverträglichkeiten werden als die fünft häufigste Todesursache der westlichen Welt angesehen. Es ist ein häufiges Problem. Gene sind für den Abbau der Medikamente zuständig. Das heißt, dass es einmal von Medikamenten ausgelöste Interaktionen Probleme bereiten und zum anderen, dass Gene nicht richtig mit den Medikamenten im Körper umgehen können. Es gibt zum Beispiel das 2D6 Gen, aber es ist eine ganze Reihe von Genen, die da einen Einfluss haben.

Wenn ich ein Medikament einnehme, verteilt es sich über meinen Blutkreislauf im Körper und zeigt an der entsprechenden Stelle seine Wirkung. Der normale Prozess ist anschließend, dass ein Enzym im Körper erkennt, dass das Medikament dort nichts zu suchen hat und das Enzym beginnt es zu modifizieren, um den Abbau durch den Körper vorzubereiten.

Das Enzym wird von einem Enzym-Gen produziert. Das Gen hat also einen Bauplan für das Enzym, welches das Medikament abändert. Das modifizierte Medikament wird von den Nieren ausgefiltert und über den Urin aus dem Körper entfernt.

Wenn man ein Medikament einnimmt, steigt die Menge im Blut an, weil es durch die Darmwand ins Blut gelangt und wird dann nach und nach herausgefiltert. Es gibt aber Medikamente wie Antibiotika, die ein konstantes Level im Blut haben sollen. Wenn wir es einnehmen, wird es aber erst mehr und dann wieder weniger. Deswegen nimmt man manche Medikamente drei Mal am Tag oder jeden Tag ein.

Hier sieht man wie es aussieht, wenn ein Medikament nur einmal eingenommen wird. Es wird erst mehr und verschwindet dann wieder aus dem Körper. Durch mehrmalige Einnahme bleibt man immer in einem bestimmten Wirkungsbereich.

Es gibt allerdings Genvariation, die die Funktionen von diesen Enzymen stören können. Das Medikament gelangt wieder in den Körper und zeigt seine Wirkung, aber das Enzym wird nicht produziert. Das heißt, dass Medikament wird nicht modifiziert und für den Abbau vorbereitet. Bei einer Einzeleinnahme ist das kein Problem, es dauert halt nur sehr lange, bis es über irgendwelche anderen Wege abgebaut wird. Wenn es aber mehrmals am Tag eingenommen wird oder jeden Tag, es aber nicht abgebaut wird, wird es mit jeder Einnahme mehr. Es passiert folgendes: Es wird regelmäßig eingenommen und die Konzentration steigt immer höher an. Es kommt dann in den gefährlichen Bereich und zeigt potentiell tödliche Nebenwirkungen.

Warfarin ist zum Beispiel ein Blutverdünnungsmedikament, was genau auf diese Art wirkt. Wenn es nicht von einem bestimmten Gen entfernt wird, steigt es immer höher an und es kann zu unkontrollierten Blutungen kommen.


Die verschiedenen Enzymaktivitäten

Gendefekt ist nicht gleich Gendefekt, nicht alle haben die gleichen Auswirkungen. Es gibt verschiedene Einflüsse, die Genvariationen auf Gene und Enzyme haben können.

Wir schauen uns ein Beispiel an und sehen den Normalzustand: ein aktives Medikament wird durch das Gen 2D6 inaktiv gemacht. Wenn das normal funktioniert, nennen wir das „Extensive Metabolizer“.

Es gibt die Möglichkeit, dass durch eine Genvariation die Effektivität reduziert wird. Der Umwandlungsprozess geschieht also langsamer und das nennt man dann „Intermediate Metabolizer“.

Dann gibt es den gravierenden Fall, in dem das Gen vollkommen defekt ist und die Funktion total verliert. In diesem Fall ist es ein „Poor Metabolizer“, weil gar keine Umwandlung mehr stattfinden kann. Zuletzt gibt es noch den Fall, dass die Enzymaktivität besonders schnell ist und Medikamente sehr schnell abgebaut werden. Das ist ein „Ultra Rapid Metabolizer“.

Es gibt verschiedene Gene, bei denen es diese vier Stufen gibt und solche, die nur zwei oder drei Stufen aufweisen. Es sind aber die vier verschiedenen Stufen, die man üblicherweise in der Genetik findet. Diese Genvariationen sind nicht selten. 77% der Population haben die normale Genvariante, 11% bauen langsamer ab, 10% bauen Medikamente, die durch dieses Enzym abgebaut werden sollten gar nicht ab und 2% der Population baut sie zu schnell ab.


Prodrugs müssen erst aktiviert werden

Es gibt also Medikamente, die erst aktiv sind und dann deaktiviert und aus dem Körper entfernt werden. Dann gibt es die Medikamentengruppe der sogenannten PRO-Drugs. Das sind Vorstufen von Medikamenten. Das heißt, dass der Stoff den man schluckt oder spritzt anfänglich inaktiv ist und erst von einem Enzym erkannt, modifiziert und aktiviert wird, bevor er seine Wirkung zeigt.

Ein Beispiel ist das Schmerzmittel Codein, welches erst von dem 2D6 Gen modifiziert und aktiviert werden muss. Codein an sich hat keine Wirkung und muss erst von dem 2D6 Gen modifiziert werden, um eine schmerzlindernde Wirkung zu zeigen.

Ein inaktives Medikament wird also aktiv und hat bei Extensive Metabolizern eine normale Wirkung. Bei Intermediate Metabolizern wird das Medikament langsamer aktiviert, die Wirkung ist also reduziert. Bei Poor Metabolizern wird es gar nicht aktiviert. Bei 10% der Population wirkt Codein also gar nicht. Bei den Ultra Rapid Metabolizern gibt es ein besonderes Problem. Es wird angenommen, dass die Person ein Extensive Metabolizer ist und es eine Zeit lang dauert, bis das Medikament modifiziert und aktiviert wird. Die Person ist allerdings ein Ultra Rapid Metabolizer und sofort nach der Einnahme wird alles aktiviert. Es wird also mehr aktiviertes Codein produziert als man erwartet hätte, was bei diversen Medikamenten zu einer Überdosis führen kann.

Können wir aus diesem Wissen nützliche Informationen ziehen? Können wir die Medikamente entsprechend dosieren?


Beispiel: Medikamentendosis

Wir nehmen ein Medikament, was durch den Abbau deaktiviert wird. Das Medikament wird geschluckt und durch das Enzym 2D6 inaktiviert. Die Person ist ein Extensive Metabolizer, also wird das Medikament in der normalen Geschwindigkeit abgebaut. Die Empfehlung von dem Medikament sind 100mg/Tag. 100mg werden also pro Tag abgebaut und für die Person, ist es die richtige Dosierung.

Eine andere Person ist ein Intermediate Metabolizer und die 100mg pro Tag werden langsamer abgebaut. Sie nimmt jeden Tag 100mg ein, aber kann auf Grund dessen, weil sie ein Intermediate Metabolizer ist, nur 50mg täglich abbauen. Das würde dazu führen, dass die Menge jeden Tag ständig ansteigt.

100mg pro Tag sind also zu viel und die Dosis muss reduziert werden, weil der Abbau langsamer ist. Die Wirkung von dem Medikament ist die Gleiche, weil es bei der Einnahme bereits aktiv ist.

In dem Fall von Poor Metabolizern, wo gar nichts abgebaut wird, darf man das Medikament am besten gar nicht verschreiben und man sollte eine Alternative wählen, weil es sehr wahrscheinlich sonst zu schweren Nebenwirkungen führen würde.

Für Ultra Rapid Meabolizer ist 100mg ebenfalls keine gute Dosis, denn das Medikament wird sofort deaktiviert und zeigt keine Wirkung. Hier muss man die Dosis anpassen und man kann bis zu der doppelten Dosis einnehmen. Trotz des Ultra Rapid Metabolizer Status, braucht der Körper dann länger, um das Medikament umzuwandeln und abzubauen und dadurch erzielt man eine Wirkung.

Je nach dem welcher Typ (Ultra Rapid – Poor Metabolizer) ich bin, sagt die Genetik mir, ob ich die doppelte Dosis oder 0% des Medikaments nehmen sollte und das ist eben der Bereich, der Pharmakogenetik.

Das war ein Beispiel mit einem Medikament, welches bei der Einnahme wirkungsvoll ist und durch die einzelnen Enzyme deaktiviert wird.


Dosierungsbeispiel PRO-Drug

Jetzt schauen wir uns das Ganze mit einem Prodrug an, also ein Medikament das inaktiv ist und erst durch das Enzym durch muss, um aktiviert zu werden.

Bei Extensive Metabolizern ist es kein Problem. 100Mg werden eingenommen, aktiviert und wirken. Dies ist der Normalzustand.

Ist die Person ein Intermediate Metabolizer, dann ist die Umwandlung und Aktivierung nur halb so effektiv. Das heißt, dass 100mg nicht die gewünschte Wirkung zeigen werden und man sollte die Dosis auf 50mg reduzieren. Das Medikament wird langsamer aktiviert und man hat natürlich auch 50% weniger Wirkung. Durch die langsamere Aktivierung wird es etwas komplizierter. Wenn man jeden Tag 100mg von dem Medikament einnehmen würde und nur 50mg abbaut, hätte man am Tag 2 bereits 150mg im Körper usw. Man darf also nicht jeden Tag die empfohlene Dosiermenge einnehmen und muss diese entsprechend reduzieren. Das Problem ist allerdings, dass man eine deutlich schwächere Wirkung hat. Bei Intermediate Metabolizern gibt es hier keinen Weg drum herum. Es wäre besser ein Medikament mit einem anderen Abbauweg zu wählen oder eines, was kein Prodrug ist, falls ein solches Medikament zur Verfügung steht.

Bei Poor Metabolizern, wo gar nicht umgewandelt wird, wird auch nichts aktiviert. Das Medikament hat also keine Wirkung und die tägliche Einnahme würde zu toxischen Konzentrationen führen. Es muss also ein Alternativmedikament verschrieben werden.

Man rechnet damit, dass das Medikament über den Tag verteilt von inaktiv in aktiv umgewandelt wird und eine normale Wirkung zeigt. Bei Ultra Rapid Metabolizern wird es allerdings sehr schnell umgewandelt und auch sehr schnell aufgebraucht, was eine mögliche Überdosis auslösen kann.

Es hängt also von dem Status des Gens (Ultra Rapid – Poor Metabolizer) und davon ab, ob das Medikament ein Prodrug ist, welches inaktiv ist und erst aktiviert werden muss oder andersherum. Das hat alles einen Einfluss darauf, wie das Medikament funktioniert, ob das Medikament funktioniert und welche Dosis die Beste ist.


Alternative Abbauwege

Es gibt noch einen weiteren Faktor, den man berücksichtigen muss. Das sind die alternativen Abbauwege. Das ist etwas, was in der Pharmakogenetik noch zu wenig berücksichtigt wird. Ich habe es vereinfacht dargestellt und gesagt, dass das Medikament durch ein Enzym durchgeht und bei einem Defekt nicht abgebaut wird. Leider ist es nicht ganz so einfach, dass ein Medikament nur durch ein Enzym geht.

Es gibt alternative Abbauwege. Das heißt beispielsweise, dass 60% durch das 3A4 Gen, 15% durch das 2C9, 15% durch das 1A2 und 10% durch das 2E9 Gen durchgehen. Das Medikament wird über verschiedene Wege unterschiedlich effektiv abgebaut. Jetzt kann es sein, dass das 3A4 Gen defekt ist und wir verlieren den Abbauweg von 60%. Durch die vollkommene Deaktivierung dieses Gens müssen wir also damit rechnen, dass der Abbau nur mit 40% der Geschwindigkeit vorangeht.

Medikamente können also durch die Aktivierung verschiedener Enzyme, unterschiedliche Geschwindigkeiten haben. Das 3A5 Gen ist eigentlich bei den meisten Menschen kaputt mutiert. Es hat also eine Mutation, die es inaktiv macht und der Normalzustand ist dadurch, dass das Gen keine Aktion ausführt. Manche Menschen haben allerdings eine Genvariation, die dieses Gen aktiviert. Es hat daher eine Funktion und baut fast genau die gleichen Medikamente wie das Gen 3A4 ab, wodurch wir nicht mehr einen Abbau von 100% haben, sondern einen Abbau von 160%.

Ein weiterer Faktor der dazu kommt, sind die Medikamenteninteraktionen. Es funktioniert so: Ein bestimmtes Medikament schlüpft durch ein bestimmtes Enzym durch, hat dabei aber einen Einfluss auf die Aktivität eines anderen Enzyms. Das kann man einen Inhibitor nennen. Das Medikament verlangsamt die Aktivität von dem Enzym und somit auch den Abbau von dem Medikament. Genauso gibt es Induktoren. Das bedeutet, dass ein Medikament einen Einfluss auf ein Enzym hat und es schneller macht und somit den Abbau beschleunigt.

Die Interaktionen von einem Medikament zum anderen müssen infolgedessen auch berücksichtigt werden. Der Grund warum Medikamente von einer Person zur anderen so variabel wirken, sind Genvariationen, Interaktionen und alternative Abbauwege.

Sie haben nun gesehen, welche Komplexität dahinter steckt, ob ein Medikament funktioniert, in welcher Dosis es funktioniert usw. Jetzt stellt sich die Frage: Wie kann man das berücksichtigen? Wie man man das herausfinden, wenn man ein Medikament und ein genetisches Ergebnis vor sich hat?

Die Arbeit haben wir für Sie gemacht. Ein normaler genetischer Befund sagt beispielsweise Poor Metabolizer für 2D6. Man muss ein entsprechendes Studium gemacht haben, um zu verstehen, was es für einen Einfluss hat und auf welche Medikamente es einen Einfluss hat. Wir haben uns darum bemüht, Ihnen diese Arbeit abzunehmen.

Wir schauen uns dazu ein genetisches Ergebnis an. Hier ist das 2D6 und wir untersuchen fünf verschiedene Polymorphismen, die alle aktiv oder beeinträchtigt sein könnten. Durch die Untersuchung können wir sagen, dass diese Person zum Beispiel ein Poor Metabolizer ist. Das nächste Gen ist 2C9 und auch hier ist die Person ein Poor Metabolizer, weil beide Genvariationen vorhanden sind. Bei dem 2C19 ist die Person ein Intermediate Metabolizer usw.

Das Ergebnis sieht am Ende so aus:

Anstatt Sie mit den ganzen Tabellen und den Einflüssen der Gene zu überfordern, erstellen wir solche Listen. Sie sehen den Wirkstoff und eine Einschätzung, ob die Wirkung normal oder vermutlich stärker ist. Zum Beispiel, wenn etwas normal abgebaut werden sollte und es vorher schon aktiv ist und das Enzym den Abbau halbiert, dann ist das Medikament in normaler Dosis vermutlich stärker. Wenn es ein Prodrug und nicht aktiviert ist, ist die Wirkung „keine“ und bei einem normalen Abbau „normal“. Man sieht also die Geschwindigkeit des Abbaus, wie häufig Nebenwirkungen von dem Medikament aufgrund der Genetik zu erwarten wären, die Empfohlene Dosis und ob eine alternative Wahl eine gute Idee wäre.

Sie können bei einigen Medikamenten die Abkürzung FDA sehen. Dies steht für die Food and Drug Administration in Amerika. Es ist eine sehr strenge Behörde, die Medikamente überwacht. Sie hat für jedes Medikament, wo FDA steht, bereits eine öffentliche Warnung herausgegeben, dass die Genetik bei der Dosierung berücksichtigt werden sollte.

Die Pharmakogenetik ist also schon ein sehr anerkannter Bereich. Wissenschaftler sagen, dass ein Medikament zu verschreiben ohne die Pharmakogenetik zu kennen ähnlich ist, wie einer Person eine Bluttransfusion zu geben, ohne zu wissen welche Blutgruppe sie hat. Ein falsches Medikament zu verschreiben kann sehr viel Schaden anrichten, weil es eventuell nicht wirkt oder Nebenwirkungen auslöst.

Die Liste gibt es mit über 200 verschiedenen Wirkstoffen. Sie ist kategorisiert in Herzkreislaufmedikamente, Diabetesmedikamente usw. und man kann dann sehen, wie ein Medikament dosiert werden sollte und ob es auch wirklich abgebaut werden kann. Wenn ja, kann man die Dosis entsprechend anpassen.

Wenn hier steht, dass die empfohlene Dosis 100% ist, dann wird es ganz normal abgebaut. Wenn geschrieben steht, dass die empfohlene Dosis 20%, 50%, 70% usw. ist, dann ist der Abbau reduziert. Es ist empfohlenen, dann auch wirklich mit dieser Dosis zu beginnen. Wenn der Therapieerfolg nicht gegeben ist, kann man beginnen die Dosis langsam anzuheben. Man sollte aber drauf achten, dass der langsamere Abbau berücksichtigt wird. Wenn die empfohlene Dosis 0% ist, würde ich ein Alternativmedikament suchen.


Pharmaco Sensor

  • 260 Wirkstoffe werden genetisch ausgewertet. Die Auswertungen werden in einer Tabelle aufgelistet.
  • Komplexe Prozesse wie Alternativabbauwege werden von uns berücksichtigt. Viele Pharmakogenetik-Angebote schauen sich nur ein Gen an und glauben, dass ein Medikament nur durch ein Gen geht, was in Wirklichkeit nicht der Fall ist. Es ist viel komplexer und bei uns wird alles automatisch berücksichtigt.
  • Wir analysieren 8 Medikamentenenzyme. Es ist eine der umfangreichsten Genanalysen dieser Art.
  • Wir schätzen die Abbaurate von Wirkstoffen ein.
  • Pro-Drug Aktivierung wird berücksichtigt.
  • Wir können eine Dosisempfehlung machen und bei einem schlechten genetischen Status vor Überdosierungen warnen.

Das alles kann der Pharmaco Sensor Ihnen bringen. Es ist das Konzept der Pharmakogenetik. Ein sehr schnell wachsender Bereich und mit diesem Programm, hoffen wir es für Sie einfacher gemacht zu haben, die komplexe Wissenschaft effektiv anzuwenden, um Patienten damit zu helfen.

Ende des Kapitels Pharmakogenetik: Medikamentenunverträglichkeit (Phramaco Sensor)


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